A basílica de Sant’Ambrogio é uma das igrejas mais antigas de Milão e representa não só um monumento da época paleocristiana e medieval, mas é também um ponto fundamental da história milanês e  da igreja ambrosiana. É considerada a segunda igreja mais importante da cidade de Milão.
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Construída entre 379 e 386 por ordem do bispo de Mião, Ambrogio, a localização foi escolhida por ter sido a zona onde se encontravam sepulturas de mártires cristãos do  período das perseguições romanas, e por isso foi dedicada aos m conhecida como “Basílica dos mártires”, e a sua construção foi dedicada  a eles. Ambrogio quis depositar ali as relíquias dos santos mártires Vittore, Nabore, Vitale, Felice, Valeria, Gervasio e Protasio, além de  desejar ele mesmo ter a sua sepultura nesta igreja. E quando isso aconteceu, mudou o nome da igreja para o atual.

No século IX, sofreu restruturações importantes por ordem do bispo Angilberto II (824 – 860), que mandou adicionar uma grande abóbada precedido por um ambiente coberto por um teto em forma de arco, onde aconteciam as missas. No mesmo periodo, o teto da abóbada foi decorado com um grande mosaico, que ainda hoje pode ser contemplado, o “Cristo redentor no trono entre os mártires Protasio e Gervasio, com os arcanjos Miguel e Gabriel”, e mais duas imagens com episódios da vida de Sant’Ambrogio. Sob o cibório (termo que significa nas basílicas e igrejas antigas de certas épocas e estilos arquitetônicos,  uma espécie de pavilhão com quatro colunas e cúpula ou cobertura, para abrigar imagens ou objetos sagrados) do século X,  foi colocado o altar de Sant’Ambrógio, uma obra-prima de ourivesaria do século anterior em ouro, prata, pedras preciosas e esmaltes, que indica a presença das relíquias dos santos colocadas sob o altar e que podem ser vistas de um janelinha do lado posterior.

A aparência da basílica, como a vemos hoje, foi concluida entre os anos de 1088 e 1099, quando o bispo Anselmo a reconstruiu segundo os princípios da arquitetura românica. Deste modo, foi mantido o esquema de três navadas (sem transepto, que é a parte do edifício que corta a navada perpendicularmente) e as três absides (ou abóboda) correspondentes, além do quadripórtico (pátio circundado por quatro lados por pórticos, isto é, varandas com colunas),  que adquiriu a função de lugar para reuniões.

Notável a expressão de renovamento da arquitetura, sobretudo na concepção da iluminação do espaço. De um lado, a luz provém principalmente das grandes janelas da façada, e isso faz com que a luz entre longitudinalmente na igreja e que a estrutura seja evidenciada, sobretudo no fundo, onde a sobre é maior. Do outro lado, o espaço não foi concebido como até então no mundo paleocristiano, em modo unitário e místico, mas humano e racional: os espaços foram divididos com grande consciência da geometria, além de terem exaltado os elementos estáticos, como pilares do interior e do exterior da igreja, utilizando elementos para colorir estruturas arquitetônicas.

Em 1943 os bombardamentos anglo-americanos destruiram boa parte do pátio e da cúpola, inclusive do mosaico. Nos anos posteriores ao final da guerra iniciaram o restauro, que ainda bem restabeleceram a aparência de antes da destruição das bombas.
Os arqueólogos descobriram em 2005 noventa tumbas de mártires realizadas entre os séculos IV e V, enquanto faziam escavações realizadas antes da construção de um estacionamento subterrâneo.
A igreja é construída com materiais das redondezas de Milão, materiais pobres, como tijolos de várias cores, pedra e gesso.

Esta basílica oferece ao viajante o prazer de ver um caso único de românico lombardo, pois todas as outras construções foram destruídas ou transformadas radicalmente. Podemos também afirmar, que ela serviu como exemplo para a construção de outras igrejas do norte da Itália que sofreram a influência lombarda.